Directeur de recherche à l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) à l’Université de Bourgogne à Dijon, Laurent Lagrost a été l’un des premiers à alerter sur l’arrivée imminente de l’épidémie de coronavirus en France. La Ligue contre l’obésité l’a interviewé. Ses recherches le conduisent à penser que l’obésité est un facteur de risque majeur de forme dangereuse du coronavirus. Pour cet expert, la mémoire immunitaire, notamment au BCG ou à la tuberculose, pourrait contribuer à diminuer les formes sévères ou critiques du Covid-19.

Directeur de recherche à l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) à l’Université de Bourgogne à Dijon, Laurent Lagrost a été l’un des premiers à alerter sur l’arrivée imminente de l’épidémie de coronavirus en France. La Ligue contre l’obésité l’a interviewé. Ses recherches le conduisent à penser que l’obésité est un facteur de risque majeur de forme dangereuse du coronavirus. Pour cet expert, la mémoire immunitaire, notamment au BCG ou à la tuberculose, pourrait contribuer à diminuer les formes sévères ou critiques du Covid-19.

Dans votre dernière contribution sur Médiapart, vous écrivez qu’il ne faut pas considérer l’obésité comme une simple comorbidité parmi d’autres. Pourquoi ?

Je voulais simplement signifier que tout porte à penser que l’obésité est un facteur de risque majeur des formes critiques et mortelles de la Covid-19. Il faut donc prendre ce risque très au sérieux.



L’obésité doit-elle être nécessairement liée au diabète ou à l’hypertension pour être considérée comme un facteur de risque majeur du Covid-19 ?

De fait, le diabète, l’hypertension artérielle et le syndrome métabolique semblent ajouter au risque de la surcharge pondérale à proprement parler. Ces différents facteurs de risque cohabitent très souvent et il est, pour l’heure, difficile de faire la part des choses. Je reste néanmoins convaincu que l’hypertrophie, l’accumulation du tissu adipeux a des propriétés et des conséquences inflammatoires qui lui sont propres.



De nombreuses études menées en Grande-Bretagne, aux Etats-Unis, en Chine et même en France, avec par exemple les premières données du réseau REVA, ont démontré assez rapidement un lien évident entre obésité et forme grave du coronavirus. Pourquoi, selon vous, les autorités sanitaires françaises ont-elles tardé à caractériser l’obésité comme forme aggravante du coronavirus ?

Nous traversons une pandémie qui, comme son nom l’indique, concerne la plupart des pays de la planète. Les mêmes causes produisent les mêmes effets et conduisent aux mêmes conséquences. Les données nouvelles, concernant notamment la maladie, sont délivrées et rendues accessibles au plus grand nombre et en temps réels. Les publications internationales, rédigées la plupart du temps en langue anglaise, s’adressent à la communauté internationale. Je pense qu’il ne doit pas y avoir de compétition dans le domaine (du style « qui a trouvé en premier ? ») mais une saine émulation et coopération. La science se nourrit ainsi et les esprits évoluent. Ceci est vrai également pour les autorités sanitaires. Et je citerais à nouveau volontiers le philosophe Gaston Bachelard : « L’esprit scientifique se forme en se réformant ».



Si on se réfère à l’étude menée sur 124 patients par le CHU de Lille, on sait que que les sujets souffrant d’obésité peuvent être 7 fois plus soumis à des formes sévères du Covid-19 nécessitant une ventilation mécanique par rapport aux sujets minces dans la même classe d’âge. Quelle en sont les raisons ?

Des études anciennes, par exemple à l’occasion de la grippe asiatique entre 1957 et 1960, ou encore de la grippe de Hong Kong en 1968, avaient déjà rapporté que l’obésité et les maladies métaboliques comme le diabète augmentaient la mortalité, la sévérité et les complications de la maladie virale. Le lien est aujourd’hui évident dans le cadre de la Covid-19 et, en effet, les données très récentes publiées par les équipes du CHU, de l’Inserm et de l’Université de Lille sont très parlantes. Près de la moitié des populations des pays industrialisés sont obèses ou en surpoids. Face à la Covid-19, les sujets obèses ou en surpoids méritent donc une attention toute particulière, ce qui a été récemment confirmé par le ministère de la Santé.



En quoi la composition cellulaire et moléculaire du tissu adipeux déterminerait-elle le risque lié à l’obésité ?

Il m’est arrivé de me prononcer récemment sur cette question qui reste assez largement ouverte. Néanmoins, plusieurs explications semblent se détacher aujourd’hui et elles sont liées à la nature, à la composition et à la réponse inflammatoire du tissu adipeux. Ainsi, il me semble nécessaire de rappeler que l’obésité se caractérise par l’hypertrophie du tissu adipeux. Il est un véritable réservoir à carburant énergétique, stocké dans de grosses cellules que l’on appelle les adipocytes. Le tissu adipeux pourrait également constituer un réservoir potentiel à virus SARS-CoV-2 car le virus SARS-CoV-2 montre une très forte affinité pour l’ACE2 qui est une enzyme et qui tient lieu de récepteur pour lui permettre de pénétrer dans les cellules. Cette affinité est de l’ordre de dix à vingt fois supérieure à celle précédemment rapportée pour le SARS-CoV de 2002-2003. De plus, nous savons aujourd’hui que cette porte d’entrée ACE2 pour le virus est très exprimée dans le tissu adipeux. Enfin, et c’est très important, le tissu adipeux contient également des cellules immunitaires en grand nombre, principalement les macrophages. Ils sont la source de signaux inflammatoires et d’espèces réactives de l’oxygènes (radicaux libres, ions oxygénés et peroxydes) potentiellement délétères. Ainsi, au-delà de la masse, c’est la composition cellulaire et moléculaire du tissu adipeux, en particulier l’infiltration de cellules immunocompétentes, qui déterminerait la pathogénicité et le risque liés à l’obésité.



Votre équipe de l’Inserm à Dijon a récemment réussi à modéliser chez la souris deux types de tissus adipeux. Quelles sont les différences et que vous a appris cette expérience ?

Nous avons, en effet, récemment réussi à manipuler et modéliser chez la souris deux types de tissus adipeux. L’un, inflammatoire et gorgé de cellules immunocompétentes chez les souris obèses nourries avec un régime riche en graisses et en sucres était associé à une diminution de la durée de vie par rapport à des souris témoins maigres. L’autre, sans cellules immunocompétentes infiltrées et avec peu d’oxydation et d’inflammation chez les souris soumises au même régime obésogène mais supplémenté avec une formulation complexe d’antioxydants à base de polyphénols végétaux était associé à une durée de vie normale (travaux publiés dans Scientific Reports en juin 2019). Cette expérience nous a donc appris que, à masse égale, le tissu adipeux ne montrait pas toujours la même dangerosité. Il était ainsi possible d’éviter la colonisation du tissu adipeux par des macrophages et, quand tel était le cas, nous étions capables d’améliorer la santé et la durée de vie des animaux.



Vous évoquez le concept de la vaccination et de l’immunité entraînée ou éduquée pour lutter contre les formes aggravées du Covid-19. Que faut-il comprendre ?

Dans les modèles de souris, nous avons réussi à prévenir l’accumulation des macrophages dans le tissu adipeux par une supplémentation nutritionnelle au long cours. Quand on a affaire à des macrophages déjà résidents dans le tissu adipeux, il serait illusoire de les éliminer. L’objectif serait plutôt ici de les contrôler et d’éteindre leurs propriétés proinflammatoires. L’astuce ? En appliquant le concept de la vaccination et de l’immunité entraînée ou éduquée, la fameuse « trained immunity ». Ou comment éduquer les macrophages résidents du tissu adipeux afin d’obtenir une réponse inflammatoire proportionnée et de limiter le boost inflammatoire et l’orage cytokinique tant redouté. Donc, pour ce qui nous concerne ici, bloquer les conséquences délétères de l’obésité sur la résistance et la survie face au SARS-CoV-2 et à la Covid-19 en contrôlant la réponse inflammatoire des cellules immunocompétentes résidant en nombre dans le tissu adipeux.



Vous dites que la vaccination BCG pourrait contribuer à diminuer les formes sévères et mortelles de la Covid-19. Pourquoi ?

L’éducation de notre système immunitaire pourrait être possible, grâce notamment au BCG qui est, je le rappelle, composé de bacilles bovins atténués et vivants. Ils pourraient aider à contenir la réponse inflammatoire exacerbée des macrophages, notamment et peut-être ceux résidant dans le tissu adipeux. Les études les plus récentes suggèrent que les capacités d’apprentissage, suite à la vaccination, seraient bien réelles pour les monocytes et les macrophages. Donc, pourquoi pas les macrophages du tissu adipeux et pourquoi pas contrôler ainsi la réponse inflammatoire chez les patients obèses en supprimant cette tempête, ce boost inflammatoire tellement redouté et à l’origine des formes les plus critiques et potentiellement mortelles de la maladie Covid-19.



Depuis 2007, la vaccination BCG n’est plus obligatoire, sauf dans des cas précis, mais seulement fortement recommandée. L’abandon de l’obligation est-elle une erreur ?

Si le BCG a quitté la liste des vaccins obligatoires, il reste en effet recommandé et est encore pratiqué dans des populations à risque. Rappelons que l’obligation vaccinale a perduré pour les personnels soignants jusqu’en 2019 et a été réaffirmée en 2018 pour certains territoires comme la Guyane Française et Mayotte. L’indication de ce vaccin vise à lutter contre la tuberculose et ne concerne pas les effets dits « non-spécifiques » sur l’entraînement du système immunitaire et la lutte contre d’autres maladies telles que certaines maladies autoimmunes, l’asthme, le diabète de type 1, l’athérosclérose et certains cancers. Pour ce qui concerne la Covid-19, nous disposons pour l’heure d’arguments physiopathologiques ainsi que de données écologiques. Elles montrent que là où la vaccination BCG est largement et systématiquement pratiquée, il y a moins de cas et surtout moins de cas sévères de la Covid-19. Des essais cliniques des effets de la vaccination BCG contre la Covid-19 sont en cours en Australie, en Allemagne, aux Pays-Bas, aux Etats-Unis et en France. Les premiers résultats sont attendus pour octobre 2020. Il appartiendra ensuite aux autorités sanitaires de décider. En attendant, je pense qu’il est possible, et je dirais même nécessaire, d’avancer dès maintenant. Nous pouvons, nous devons prendre l’initiative en lançant, sans tarder, l’importation ainsi que la fabrication de doses vaccinales BCG dans notre pays. Aujourd’hui, nous connaissons dans le monde une pénurie des doses vaccinales BCG. Elles sont contingentées et je rappelle que 50 à 100 millions de personnes qui devraient être vaccinées contre la tuberculose chaque année dans le monde ne le sont pas, faute de vaccins en quantités suffisantes. Donc, et dans le pire des cas, si d’aventure le BCG n’était pas la bonne piste contre la Covid-19, les populations pourraient ainsi, a minima, être correctement vaccinées contre la tuberculose.



Plus largement, pour les autorités politiques, la maladie obésité se résume en France, à deux facteurs plutôt simplistes : l’alimentation et l’activité physique. Quel est votre point de vue ?

Comme le rappelle régulièrement l’OMS, l’obésité constitue un problème de Santé Publique. Mais, la la stigmatisation et discrimination des personnes en surpoids se nourrit souvent des facteurs de risque, avérés ou supposés, qui sont liés à l’obésité. On ne peut que regretter que le tissu adipeux soit encore trop souvent considéré comme une masse de graisse inesthétique, superflue, potentiellement dangereuse et finalement inutile. Aussi serait-il temps de s’intéresser davantage non plus au seul aspect quantitatif mais à l’aspect qualitatif. Le tissu adipeux est en fait un organe complexe constitué de plusieurs types cellulaires aux fonctions bien définies et essentielles.

Pour en savoir plus : cliquez ici