Selon une étude menée par l’Inserm d’Angers, les personnes qui souffrent de syndrome métabolique présentent un état inflammatoire chronique néfaste pour leurs vaisseaux sanguins. C’est le cas des personnes en situation d’obésité. Des vésicules extracellulaires qui circulent dans le sang semblent impliquées dans ce mécanisme. Elles pourraient transporter des composés bactériens issus du microbiote intestinal qui favorisent l’atteinte vasculaire.

Selon une étude menée par l’Inserm d’Angers, les personnes qui souffrent de syndrome métabolique présentent un état inflammatoire chronique néfaste pour leurs vaisseaux sanguins. C’est le cas des personnes en situation d’obésité. Des vésicules extracellulaires qui circulent dans le sang semblent impliquées dans ce mécanisme. Elles pourraient transporter des composés bactériens issus du microbiote intestinal qui favorisent l’atteinte vasculaire.

On le sait : le syndrome métabolique est caractérisé par un groupe de facteurs de risque interconnectés – hyperglycémie, dyslipidémie, hypertension et obésité – conduisant à un risque accru d’événements cardiovasculaires.
Lorsque la paroi interne de des vaisseaux – l’endothélium – présente une inflammation, elle dysfonctionne et peut favoriser le développement de maladies cardiovasculaires comme l’athérosclérose (2). C’est notamment ce qu’on observe chez les personnes atteintes de syndrome métabolique, qui cumulent un surpoids, une hypertension artérielle et des troubles de la glycémie ou des lipides. Des vésicules extracellulaires transportées par le sang seraient impliquées dans cette pathogenèse.
L’équipe de Carmen Martinez de l’Université d’Angers se penche depuis plusieurs années sur le rôle de ces vésicules. Dans le cadre de ses recherches menées au sein de l’Inserm, elle vient de décrire que les plus petites d’entre elles pourraient être utilisées comme des biomarqueurs du syndrome métabolique. Par ailleurs, elle montre que ces petites vésicules transportent des produits bactériens proinflammatoires, les lipopolysaccharides, qui pourraient être en partie responsables de la dysfonction endothéliale associée à la maladie.



Le rôle des petites vésicules extracellulaires dans les désordres métaboliques liés à l’obésité

Les vésicules extracellulaires transportent de nombreux composés dans le sang ou les milieux extracellulaires. Elles se répartissent entre les grandes vésicules extracellulaires, formées par bourgeonnement de la membrane de cellules, et les petites vésicules extracellulaires, formées à partir de la membrane de compartiments intracellulaires.
Toutes ont longtemps été considérées comme de simples transporteurs de débris, mais leur fonction de messager intercellulaire commence à être mieux comprise, notamment grâce aux travaux de l’équipe de Carmen Martinez, qui étudie leur rôle dans les désordres métaboliques liés à l’obésité. « Nous avions déjà décrit que les grandes vésicules extracellulaires issues des patients atteints du syndrome métabolique favorisent la dysfonction endothéliale en interagissant avec la protéine Fas des cellules de la paroi interne des vaisseaux. Cette interaction conduit à la réduction de la production de monoxyde d’azote, un composé bénéfique pour les vaisseaux, et à l’augmentation de celle de composés oxygénés (espèces réactives de l’oxygène, ou ERO), qui sont quant à eux proinflammatoires », rappelle la chercheuse.
Au cours de nouveaux travaux, elle s’est penchée avec son équipe sur le rôle des petites vésicules extracellulaires et en a tiré deux observations : la première est le potentiel de ces vésicules en tant que biomarqueurs du syndrome métabolique. « Nous avons observé que le taux des petites vésicules extracellulaires dans les échantillons sanguins de patients est plus élevé que chez des témoins non atteints, explique-t-elle. Par ailleurs, chez les personnes atteintes de syndrome métabolique, la concentration des petites vésicules extracellulaires est d’autant plus grande que le syndrome est sévère et l’âge élevé. Ainsi, il pourrait être envisageable de développer une méthode de dosage de ces vésicules pour établir un diagnostic ou mesurer la sévérité de l’atteinte. »



Une cible pour traiter la dysfonction endothéliale

Dans un second temps, les chercheurs ont voulu évaluer si le mécanisme par lequel les petites vésicules extracellulaires sont associées à la dysfonction endothéliale est le même que celui identifié pour les grandes vésicules extracellulaires. « Si, dans ce cas aussi, nous avons mis en évidence une baisse du taux de monoxyde d’azote et une augmentation de celui des ERO, le mécanisme en cause est totalement différent : il implique l’activation du récepteur TLR4 (3) spécialisé dans l’activation de l’immunité lorsqu’il est en contact avec des lipopolysaccharides, des toxines issues de la paroi de certaines bactéries », explique Carmen Martinez.
En analysant le contenu des petites vésicules extracellulaires, les chercheurs ont dévoilé qu’elles transportaient ce type de composés bactériens. « Différentes équipes ont montré que l’intégrité de la paroi intestinale est altérée dans le syndrome métabolique : le lipopolysaccharide issu du microbiote intestinal est alors présent dans le sang et crée ce qu’on appelle une endotoxémie, rapporte-t-elle. Nous complétons cette observation en posant l’hypothèse selon laquelle le lipopolysaccharide que nous avons identifié dans les vésicules extracellulaires provient des bactéries du microbiote intestinal, qu’il contribue à l’endotoxémie et participe ainsi à l’inflammation systémique associée à cette pathologie.» Des travaux complémentaires seront nécessaires pour le démontrer.
Si cette hypothèse se confirme, les petites vésicules extracellulaires pourraient devenir une cible pour traiter la dysfonction endothéliale (inflammation de la paroi interne des vaisseaux). « Nous approfondissons ces travaux en explorant les autres composés transportés par les vésicules », à la recherche d’éventuelles molécules également proinflammatoires qui y seraient présentes. Seules ou combinées, ces différentes cibles offriraient de nouvelles perspectives thérapeutiques.



Philippe PALAT (avec Inserm)

(1) Troubles d’origine glucidique, lipidique ou vasculaire, associés à une surcharge pondérale, qui vont provoquer un diabète de type 2 et prédisposer à l’athérosclérose. Les chercheurs font l’hypothèse que les diverses manifestations de ce trouble répondent à un faisceau commun de mécanismes moléculaires et cellulaires.
(2) L’athérosclérose se caractérise par le dépôt d’une plaque essentiellement composée de lipides (on parle d’athérome) sur la paroi des artères. A terme, ces plaques peuvent entrainer la lésion de la paroi artérielle (sclérose), conduire à l’obstruction du vaisseau, ou encore se rompre, avec des conséquences souvent dramatiques. La recherche est extrêmement orientée vers la compréhension des mécanismes conduisant à la fragilisation d’une plaque et à sa rupture.
(3) TLR4, pour Toll Like Receptor, récepteur membranaire des macrophages, composant du système immunitaire inné.

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